La série s'intéresse à un petit groupe d'amis, qui se retrouvent régulièrement dans les appartements des uns et des autres et partagent le canapé du café Central Perk, à new york. Monica Geller (Courteney Cox) aimerait être chef-cuisinier, et a une obsession pour la propreté et l'ordre dans sa vie. Elle partage son appartement avec Rachel Green (Jennifer Aniston), sa meilleure amie du lycée, qui à l'époque était pourrie gâtée, et qui maintenant se retrouve à travailler comme serveuse au Central Perk. Le grand frère de Monica, Ross (David Schwimmer), a le béguin pour Rachel depuis l'école, et n'a pu que concrétiser sa passion que dans la deuxième saison. Rendu à la vie de célibataire quand sa femme Carol (Jane Sibbett) lui a annoncé qu'elle était lesbienne, et l'a quitté, Ross accepte mieux cette situation maintenant que son ex-femme et sa compagne (Jessica Hecht) s'occupent de son fils nouveau-né, Ben (première saison).
L'appartement en face de celui de Monica et Rachel est habité par Chandler Bing (Matthew Perry) et Joey Tribbiani (Matt Le Blanc). Chandler, observateur cynique de la vie de tout le monde, est un aimable et intelligent jeune comptable. Joey, un acteur qui a du mal à percer, est plus passionné par la vie. Il aime les femmes, le sport, New York, et lui-même. Pour terminer, le cercle d'amis se complète avec Phoebe Buffay (Lisa Kudrow), l'ancienne camarade de chambre de Monica à l'université, une chanteuse et masseuse excentrique et éternellement optimiste.
D'après les producteurs exécutifs Kevin Bright, Marta Kauffman et David Crane, « Friends est une série sur l'amour, le sexe, les carrières et une période de la vie où tout est possible. Elle raconte la vie de personnages en quête d'engagement et de sécurité – tout en craignant l'engagement et la sécurité. Par dessus tout, c'est une série sur l'amitié, car lorsqu'une personne est jeune et seule dans une ville, les amis et la famille sont synonymes. »